อะไร? เป็นตัวควบคุมการแบ่งเซลล์ในร่างกาย

เซลล์สามารถแบ่งออกตามความสามารถในการเพิ่มจำนวนและความสัมพันธ์ต่อวงจรของเซลล์ ได้เป็น 3 กลุ่มด้วยกันคือ
1.เซลล์ที่แบ่งตัวได้อย่างต่อเนื่อง ได้แก่ เซลล์บุผิวหนัง ช่องปาก ช่องคลอด เซลล์ของลำไส้ เซลล์ของต่อมน้ำลาย เซลล์บุทางเดินปัสสาวะ เป็นต้น โดยเซลล์เหล่านี้จะมีการแบ่งตัวอยู่ตลอดเวลาเพื่อทดแทนเซลล์ชนิดเดียวกันที่เสื่อมสลายไป
2.เซลล์ที่คงที่ ได้แก่ เซลล์ตับ ไต ตับอ่อน และ mesenchymal cells เป็นต้น เซลล์เหล่านี้ในภาวะปกติจะมีการเพิ่มจำนวนช้าๆ เพื่อทดแทนเซลล์เดิมที่เสื่อมสลายไป หรืออาจไม่มีการแบ่งตัวให้เห็นอย่างชัดเจน แต่ในบางสภาวะที่มีการสูญเสียของเนื้อเยื่อไปมากๆ ก็อาจเห็นการแทนที่ได้อย่างรวดเร็ว
3.เซลล์ที่ไม่มีการแบ่งตัว ได้แก่ เซลล์ประสาทและเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ ซึ่งเมื่อตายหรทอถูกทำลายไปก็จะไม่มีการงอกของเซลล์ใหม่ แต่จะถูกแทนที่ด้วยพังพืด สำหรับกล้ามเนื้อลายอาจจะมีการแทนที่ได้ แต่เป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของ satellite cells ที่ติดอยู่กับ endomysial sheaths
การแบ่งเซลล์ในสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวเป็นการเพิ่มจำนวนของเซลล์ ส่วนในสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ การแบ่งเซลล์เป็นการเพิ่มจำนวนเซลล์เพื่อการเจริญเติบโต หรือเพื่อทดแทนเซลล์เก่าที่ตายแล้ว ในคนหลังจากไข่ผสมกับเสปิร์มได้เป็นไซโกตแล้วจะมีการแบ่งเซลล์เพิ่มจำนวนมากและมีการเจริญเติบโต
การเพิ่มขนาดหรือเพิ่มจำนวนของเซลล์ควบคุมโดย growth factors ซึ่งเป็น polypeptide หลายตัวใน serum หรือ growth factors ที่เซลล์สร้างขึ้น การทำงานของ growth factors ต่างๆ ที่จะเหนี่ยวนำให้เกิดการเจริญเติบโตดำเนินไปตามขั้นตอนดังต่อไปนี้
1. Growth factor จับกับ receptor ซึ่งส่วนใหญ่อยู่ที่เยื่อหุ้มเซลล์และ receptor ส่วนใหญ่จะมีฤทธิ์เป็นเอนไซม์ tyrosine kinase เมื่อได้รับการกระตุ้นโดยมี ligand เข้ามาจับ หรือหาก receptor นั้นไม่มี tyrosine kionase activity ก็จะสามารถเรียก protein kinase-c (PKC) ที่อยู่ใน cytoplasm ขึ้นมาเกาะ และเกิดการเติมกลุ่มฟอสเฟตให้โปรตีนอื่นๆ ต่อไป
2. Signal transduction คือการส่งสัญญาณต่อไปเป็นทอดๆ โดย receptor หรือ PKC ที่ถูกกระตุ้นโดย growth factor จะเติมหมู่ฟอสเฟตให้โปรตีนตัวต่อๆ ไป ที่สำคัญได้แก่ phospholipase-C และ GTP-binding proteins ต่างๆ
3. Transcription เริ่มต้นโดย MAPKs ที่ถูกกระตุ้นโดยการเติมหมู่ฟอสเฟต เคลื่อนที่เข้าสู่นิวเคลียสเพื่อเติมหมู่ฟอสเฟตให้ โปรตีนที่ทำหน้าที่เป็น transcription factors หลายชนิดที่ควบคุมการถอดรหัสยีนหลายตัวที่ทำหน้าที่ในการแบ่งตัวของเซลล์ เช่น c-fos, c-jun เมื่อเติมหมู่ฟอสเฟตจำทำให้โปรตีนเหล่านี้เปลี่ยนแปลงรูปร่างจนสามารถจับกับ DNA จึงทำให้เอนไซม์ RNA polymerase มาเกาะ และเริ่มต้นขบวนการ transcription
Cell cycle จะถูกควบคุมโดยโปรตีนกลุ่มหนึ่งเรียกว่า cyclins ซึ่งอัตราการสร้าง การสลาย และการกระตุ้นโดยเติมหมู่ฟอสเฟตให้ cyclins จะเป็นตัวกำหนดอัตราเร็วในการที่เซลล์จะดำเนินต่อไปจนจบขบวนการต่างๆ ใน cell cycle
Cyclins มีหลายชนิด ที่สำคัญคือ cyclin D ซึ่งควบคุม cell cycle ณ จุดที่เซลล์ดำเนินกิจกรรมต่างๆ จาก G1 phase เข้าสู่ระยะ S phase และ cyclin B ซึ่งจะควบคุม ณ จุดที่เซลล์ผ่านจาก G2 phase เข้าสู่ระยะ M phase
โปรตีนภายในเซลล์ที่สำคัญอีกตัวหนึ่งคือ cyclin dependent kinases (CDKs) ซึ่งจะออกฤทธิ์เมื่อจับกับ cyclin โดยเติมหมู่ฟอสเฟตให้ cyclin-CDK complex ใน ระยะ Interphase เป็นระยะที่สำคัญมาก และใช้เวลานานที่สุด เป็นระยะที่กำหนดว่าเซลล์จะทำงานต่อไปหรือว่าจะแบ่งตัว การที่เซลล์เข้าสู่กระบวนการแบ่งตัวควบคุมโดยโปรตีนหลายชนิดซึ่งเปลี่ยนแปลงไปตามระยะต่างๆ ดังนี้
- ระยะ G1: มีการกระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีนที่จำเป็นต่อการสังเคราะห์ DNA การควบคุมในระยะนี้เกิดจากการที่เซลล์สร้างโปรตีน cyclin D มากขึ้น cyclin D จับกับ CDK ทำห้เกิดการเติมหมู่ฟอสเฟตให้ complex ทำให้ complex ออกฤทธิ์ไปเติมหมู่ฟอสเฟตให้โปรตีนที่สำคัญอีกตัวคือ retinoblastoma (Rb) ซึ่งทำให้โปรตีนนี้หมดฤทธิ์ที่จะยับยั้งขบวนการ transcription ทำให้เซลล์สร้างโปรตีนต่างๆ ที่จะใช้ในการสร้างสาย DNA ใหม่ได้
การควบคุมในระยะนี้ นอกจากเซลล์จะสร้างโปรตีนที่ทำหน้าที่กระตุ้นให้มีการดำเนินไปของวัฏจักรเซลล์แล้ว เซลล์ยังมีการควบคุมโดยการสร้างโปรตีนทีสามารถยับยั้ง cell cycle ที่ระยะ G1 ด้วย เรียกโปรตีนกลุ่มนี้ว่า Inhibitors of CDK4 (INK4) เช่น โปรตีน p15, p16, p21, p57 เป็นต้น โดยเฉพาะ p57 มีบทบาทอย่างมากในการควบคุมที่จุดจำกัด โปรตีนเหล่านี้จะควบคุมให้ cell cycle ดำเนินไปตามปกติ หากโปรตีนเหล่านี้ทำงานไม่สมบูรณ์จะทำให้เกิดการแบ่งเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้ ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งให้เกิดมะเร็ง

- ระยะ S: ในระยะ G1 ที่จุดเริ่มต้นของการจำลอง DNA จะมีโปรตีนคอมเพล็กซ์จับอยู่ทำให้ไม่มีการจำลอง DNA เกิดขึ้น แต่เมื่อเข้าสู่ระยะ S phase แล้ว cyclin D จะหลุดจาก complex และถูกทำลายไป ทำให้ complex หมดฤทธิ์ ส่วน CDK จะถูกหมุนเวียนไปใช้ใน cycle ต่อไป ระยะนี้จึงมีการสังเคราะห์ DNA เกิดขึ้น ตัวควบคุมที่สำคัญในระยะนี้คือ cyclin A/CDK2 ซึ่งทำให้ทั้งมีการถ่ายแบบและไม่มีการสังเคราะห์เกิน cell cycle จะดำเนินต่อไปเมื่อการสังเคราะห์ DNA เสร็จสิ้นและถูกต้อง หากเกิดความผิดพลาดในการสังเคราะห์ DNA หรือ DNA ถูกทำลายจะกระตุ้นให้มีการสร้าง p53 ซึ่งจะไปกระตุ้นให้เกิดการสังเคราะห์โปรตีน p21 ทำให้กระบวนการต่างๆ หยุดชั่วคราวเพื่อให้เซลล์ได้ซ่อมแซม DNA แต่หากมีความผิดพลาดมากหือ DNA ถูกทำลายจนซ่อมไม่ได้ โปรตีน p53 จะชักนำให้เซลล์ตายโดยเข้าสู่กระบวนการ apoptosis
- ระยะ G2: เซลล์ตรวจความพร้อมก่อนเข้าสู่ระยะ mitosis ช่วงแรกโปรตีน cyclin A รวมกับโปรตีน Cell-division cycle (CDC)2 เป็น complex กระตุ้นให้ cell cycle ดำเนินต่อไป ซึ่งการทำงานของ complex นี้ถูกยับยั้งได้ด้วยโปรตีน p21, p27 และ p57 ในช่วงท้ายของระยะนี้ cyclin B จะรวมกับ CDC2 ได้เป็น maturation promoting factor (MPF) ซึ่งจะชักนำให้เข้าสู่ระยะ M ต่อไป
เมื่อเข้าสู่ระยะ mitosis (M-phase) การควบคุมการเข้าและออกจากระยะ M อาศัยสัญญาณจากการทำลายโปรตีนเป็นหลัก cyclin A และ cyclin B จะเป็นตัวกระตุ้นให้ cell cycle เข้าสู่และคงอยู่ในระยะ M และโปรตีนที่ควบคุมการดำเนินของระยะ M นี้ เรียกว่า anaphase inhibitors ซึ่งได้แก่ PSD1 และ CUT1 ซึ่งโปรตีนเหล่านี้ถูกกระตุ้นให้มีการทำลายโดย anaphase-promoting complex (APC) ทำให้ cell cycle ดำเนินไปตลอดระยะ M
นอกจากกลไกที่ได้กล่าวมาแล้วยังมีปัจจัยอื่นที่มีส่วนควบคุมการแบ่งเซลล์อีก เช่น สารกระตุ้นการเจริญและฮอร์โมน ซึ่งในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอาศัยสารกระตุ้นการเจริญรวมทั้งสารที่กระตุ้นการแบ่งเซลล์ที่เรียกว่า mitogen กระตุ้นเซลล์ให้เข้าสู่วัฏจักรเซลล์ได้ โดยเซลล์มีตัวรับที่จำเพาะกับสารที่มากระตุ้น ตัวรับจะเข้ามาจับกับสารกระตุ้นกลายเป็นสารประกอบเชิงซ่อน และเข้าสู่นิวเคลียสไปกระตุ้นยีนที่เกี่ยวข้องกับการแบ่งเซลล์ให้มีการถอดรหัส ทำให้เกิดการแบ่งเซลล์เกิดขึ้น หรือขึ้นกับความหนาแน่นของเซลล์ซึ่งจากการเพาะเลี้ยงเซลล์พบว่าเมื่อเซลล์มีความหนาแน่นมากจะหยุดการแบ่งเซลล์ เป็นต้น
นอกจากกลไกที่กล่าวมานี้ยังมีรายละเอียดอื่นๆ อีกมากซึ่งไม่สามารถอธิบายไว้ ณ ที่นี้ได้หมด ถ้าคุณอยากทราบรายละเอียดเพิ่มเติมสามารถศึกษาได้จากเอกสารอ้างอิงที่กล่าวไว้ด้านล่างนะคะ

เอกสารอ้างอิง
1. ปีตี ธุวจิตต์. การแบ่งเซลล์และวัฏจักรเซลล์. ใน: เตือนจิต คำพิทักษ์, ปีตี ธุวจิตต์, ธีรวรรธน์ ขันทอง, บรรณาธิการ. พันธุศาสตร์ทางการแพทย์. ขอนแก่น: โรงพิมพ์มหาวิทยาลัยขอนแก่น; 2537: 6-16.
2. ดาวรุ่ง กังวานพงศ์. พันธุศาสตร์. เชียงใหม่: เชียงใหม่บิสเนสเซ็นเตอร์ แอนด์ สตูดิโอ; 2546.
3. ลัดดา เอกสมทราเมษฐ์. ชีววิทยาของเซลล์. กรุงเทพ: โอ.เอส. พริ้นติ้ง เฮ้าส์; 2547.

http://www.pharm.su.ac.th/thai/default.asp